Obat skizofrenia baru bisa mengobati penyakit Alzheimer

Sejak obat skizofrenia, yang pertama dalam beberapa dekade dengan mekanisme kerja inovatif, memperoleh persetujuan peraturan AS pada bulan September, beberapa peneliti telah memproklamirkan era baru dalam pengobatan psikiatri. Sekitar setengah lusin obat serupa – untuk skizofrenia, penyakit Alzheimer, dan kondisi lain yang melibatkan otak – sedang dalam berbagai tahap pengembangan, sebagian besar masih dalam uji klinis tahap awal. Namun keberhasilan obat-obatan ini tidak bisa ditentukan begitu saja. Pekan lalu, uji coba obat skizofrenia yang sangat dinanti-nantikan melaporkan hasil yang mengecewakan.

Selama beberapa dekade, obat skizofrenia pada dasarnya bekerja dengan cara yang sama. Mereka menumpulkan aktivitas dopamin, zat kimia yang terlibat dalam gejala khas gangguan tersebut, seperti halusinasi dan delusi. Anak baru di blok ini adalah KarXT, dijual sebagai Cobenfy. Ini menargetkan reseptor muskarinik dan mengarah pada manfaat antipsikotik dan kognitif. “Saya rasa, saya belum pernah melihat kehebohan dan kegembiraan sebesar ini atas pendekatan baru dalam psikiatri dalam karier saya,” kata Jeffrey Conn, ahli farmakologi di Vanderbilt University di Nashville, Tennessee yang merupakan salah satu pendiri ilmiah perusahaan tersebut. .

Keberhasilan KarXT dalam memenangkan persetujuan peraturan AS telah menghidupkan kembali minat terhadap obat muskarinik. “Penemuan obat kembali lagi ke psikiatri,” kata Arthur Christopoulos, ahli farmakologi molekuler di Monash University di Melbourne, Australia, yang terlibat dalam pengembangan KarXT.

Namun mengembangkan obat-obatan baru merupakan jalan yang sulit dan panjang. Pada 11 November, Abbvie, sebuah perusahaan farmasi di Chicago Utara, Illinois, mengumumkan bahwa obat muskarinik untuk skizofrenia, yang disebut emraclidine, gagal mengungguli plasebo. Apa artinya ini bagi obat muskarinik lain yang sedang dikembangkan masih harus dilihat, kata Christopoulos. “Ini masih awal.”

Obat psikiatri baru

Jalan KarXT menuju pengembangan juga tidak mulus. Xanomeline, salah satu komponen aktif obat, dikembangkan pada tahun 1990an dan terbukti mengurangi gejala psikotik pada penderita penyakit Alzheimer. Tapi, dalam uji klinis¹banyak peserta yang menerima obat tersebut berhenti meminumnya karena mual, muntah dan efek samping lainnya. Reseptor muskarinik terdapat di seluruh otak dan tubuh sehingga obat yang menargetkannya dapat memberikan efek yang luas. Obat tersebut disimpan, bersama dengan obat lain yang sedang dikembangkan pada saat itu. “Semua orang, termasuk saya dan rekan-rekan saya, memutuskan bahwa agonis muskarinik mungkin merupakan hal yang mustahil untuk dicapai,” kata Conn.

Pada tahun 2009, Karuna Therapeutics, yang berbasis di Boston, Massachusetts, menggabungkan xanomeline dengan senyawa lain, trospium, yang memblokir reseptor muskarinik tetapi tidak dapat masuk ke otak, sehingga mencegah efek samping yang tidak diinginkan pada tubuh. Kombinasi tersebut kemudian dikenal sebagai KarXT. Dalam uji klinis, penderita skizofrenia yang menggunakan obat kombinasi mengalami manfaat antipsikotik dan kognitif, dengan efek samping yang lebih ringan dibandingkan xanomeline saja.

Modus tindakan

Xanomeline sebagian besar bekerja pada dua dari lima reseptor muskarinik: reseptor M1 dan M4. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa reseptor M4 paling kuat terkait dengan efek antipsikotik, sedangkan reseptor M1 terkait dengan kognisi.

Banyak obat skizofrenia yang sedang diselidiki ditujukan hanya pada salah satu reseptor tersebut – sebuah strategi yang diharapkan para peneliti akan menghasilkan manfaat yang lebih besar dengan efek samping yang lebih sedikit, kata Andrew Tobin, ahli saraf di Universitas Glasgow, Inggris. (Tobin adalah salah satu pendiri dan kepala eksekutif Keltic Pharma Therapeutics, sebuah perusahaan yang berbasis di Dublin yang sedang mengembangkan obat muskarinik.)

Karena kesamaan tempat pengikatan kelima reseptor muskarinik, menargetkan satu jenis secara selektif adalah sebuah tantangan, kata Tobin. Untuk menyiasati hal ini, para peneliti sedang menyelidiki ‘modulator alosterik’ reseptor muskarinik, yang bekerja pada targetnya melalui daerah di luar lokasi pengikatan yang lebih berbeda dibandingkan lokasi kelima reseptor muskarinik.

Emraclidine, modulator alosterik yang menargetkan reseptor M4, adalah salah satu obat muskarinik yang paling banyak dikembangkan. Namun kegagalannya dalam uji coba Abbvie fase II menimbulkan pertanyaan, seperti apakah obat perlu menargetkan reseptor M1 dan M4 seperti yang dilakukan KarXT, kata Brian Dean, ahli biokimia di The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Parkville, Australia.

Alzheimer, kecanduan dan seterusnya

Raksasa farmasi Bristol Meyers Squibb (BMS), yang berbasis di New York, yang mengakuisisi Karuna pada bulan Maret, sedang menjalankan uji coba pada manusia untuk menguji apakah KarXT juga dapat membantu mengobati psikosis yang terkait dengan penyakit Alzheimer, serta menyelidiki apakah obat tersebut mungkin bermanfaat. orang dengan gangguan bipolar.

Mengingat peran reseptor M1 dalam kognisi, para peneliti juga merancang obat yang menargetkan reseptor tersebut untuk mengurangi penurunan kognitif pada penderita penyakit Alzheimer. Tobin mengatakan para peneliti berharap obat muskarinik juga dapat memperlambat perkembangannya. Pada tahun 2016, ia dan rekan-rekannya melaporkan bahwa obat spesifik M1 memperlambat degenerasi saraf pada tikus dengan penyakit yang mirip dengan Alzheimer pada manusia.².

Reseptor muskarinik ditemukan di sirkuit penghargaan di otak, dan penelitian menunjukkan bahwa memblokir jalur ini dapat melindungi hewan agar tidak kecanduan opioid. Reseptor juga terlibat dalam pergerakan, sehingga beberapa ilmuwan juga meneliti apakah memblokir reseptor tersebut dapat membantu penderita penyakit Parkinson³.

Tes dunia nyata

Meskipun kegembiraan berputar-putar di sekitar KarXT, bagaimana kinerjanya di dunia nyata masih harus dilihat. Selama uji klinis, peserta tetap berada di rumah sakit, di mana terdapat sedikit peluang bagi pengaruh lingkungan untuk mempengaruhi pengobatan, kata Carol Tamminga, seorang psikiater dan ahli saraf di UT Southwestern Medical Center di Dallas, Texas. (Tamminga adalah penasihat ilmiah Karuna dan terlibat dalam uji klinis KarXT).

Bulan lalu, BMS merilis data dari studi lanjutan selama dua tahun mengenai pengobatan KarXT pada penderita skizofrenia yang dirawat sebagai pasien rawat jalan. Meskipun kondisinya terus membaik selama jangka waktu tersebut, 11-18% peserta berhenti mengonsumsi obat karena efek samping. Berhenti mengonsumsi obat merupakan masalah dengan terapi skizofrenia lain yang tersedia. “Kami harus banyak belajar tentang obat-obatan ini,” kata Tamminga.